Selepas kemerdekaan Indonesia dan semasa revolusi berikutnya, AK Gani meraih kuasa politik sambil juga berkhidmat dalam angkatan tentera. Dari tahun 1945 sehingga tahun 1947 beliau menjadi pesuruhjaya PNI (Partai Nasional Indonesia) di Sumatera Selatan sekaligus berkhidmat dalam lembaga parti. Beliau juga mengkordinasi usaha-usaha ketenteraan dalam wilayah (Bahasa Indonesia: Provinsi) tersebut.[1][2] Beliau menganggap Palembang sebagai wilayah ekonomi yang kuat buta negara yang baharu merdeka itu denagn memberi hujah bahawa dengan petroleum mereka boleh meraih sokongan antarabangsa. Beliau menjadi perunding penjulan minyak dengan badan-badan antarabangsa, termasuk syarikat Shell milik Belanda, sambil menyeludup senjata dan bekalan ketenteraan, membolosi sekatan Belanda.[3] Beliau memiliki perhubungan dengan masyarakat Cina di Singapura yang membantu beliau menjalankan kegiatan ini.[4]

Dari 2 Oktober 1946 sehingga 27 Jun 1947, Adnan Gani berkhidmat sebagai Menteri Kebajikan di bawah Sutan Sjahrir dalam [[Kabinet Sjahrir Ketiga|kabinet ketiga perdana menteri, Sjahrir;[5] Sjahrir kemudiannya menyatakan bahawa beliau berasa seolah-olah Adnan Gani telah diletakkan tanpa restu beliau (Sjahrir) oleh Sukarno, yang pada masa itu berkhidmat sebagai presiden.[6] Semasa berkhidmat sebagai menteri kebajikan, AK Gani, bersama-sama Sjahrir dan Mohammad Roem, bertugas sebagai ahli rombongan Indonesia ke sesi plenari ketiga buat Persetujuan Linggadjati, menjadi salah seorang daripada penandatangan pada 25 Mac 1947;[7] pihak Belanda menganggap beliau tidak diplomatik dan cenderung menunjukkan emosinya.[3] Beliau juga berusaha untuk mewujudkan rangkaian perbankan, BTC, dan juga beberapa kesatuan pekerja.[3][8]

Bersama-sama dengan Amir Sjarifuddin dan Setijadji, AK Gani menjadi salah seorang formateur buat kabinet baharu, yang mendapat mandat pada 3 Julai.[9] Beliau meneruskan perkhidmatan sebagai Menteri kebajikan sambil sekali gus menjadi naib perdana menteri di bawah Sjarifuddin.[10] AK Gani merupakan menteri kabinet pertama yang ditahan semasa Operasi ''Product'', serbuan Belanda terhada wilayah Indonesia pada pertengahan Julai, akan tetapi beliau kemudiannya dibebaskan.[1] Beliau juga menghadiri sebuah persidangan perdagangan di Havana, Cuba.[11] Dalam Kabinet Sjarifuddin kedua AK Gani kekal berkhidmat sebagai naib perdana menteri dan menteri kebajikan[12] sehinggalah kejatuhan kabinet pada 29 Januari 1948 berikutan perasaan ketidakpuasan tentang Persetujuan Renville.[13]